| Головна » Статті » Ще |
Варта здоров'я
| Природні біокаталізатори - ферменти беруть участь у всіх біохімічних процесах, які визначають життєдіяльність організму. Багато фахівців пророкують, що в недалекому майбутньому настане ера ферментних препаратів в клініці, лікуванні хворих, подібно до того як раніше медицина пройшла через еру антибіотиків і гормональних засобів. Як йде справа у такий передовий і життєво важливої галузі медицини, як кардіологія? Що конкретно обіцяють їй ферментні «ліки»? На жаль, практична медицина, яка має найбільш привабливі перспективи використання подібних препаратів, довго залишалася в стороні. Відомо, що в руслі крові активність звичайних ферментних препаратів досить швидко падає, з-за цього необхідно часто вводити їх хворому. Складно також створити потрібну для лікування концентрацію ферменту саме в ураженому недугою органі, тому доводиться вдаватися до дуже високих доз ліків, що, в свою чергу, може викликати небажані побічні реакції. За нашою пропозицією кілька років тому у Всесоюзному кардіологічному науковому центрі АМН група вчених під керівництвом академіка АМН Ст. Н. Смирнова і кандидата хімічних наук В. П. Торчилина початку роботи по спрямованому синтезу іммобілізованих ферментів для потреб практичної кардіології та інших галузей медицини. З'ясувалося, що вони допоможуть ефективно зцілювати важкі недуги, такі, як тромбози, інфаркти міокарда і легенів, пневмонії, абсцеси легенів, захворювання печінки. Як я вже згадував, до цих пір ми могли вводити ферментний препарат тільки шляхом безперервного вливання його розчину в русло судини. При взаємодії з кров'ю він швидко втрачав потрібні властивості - часто ще до того, як потрапив туди, де потрібен. А зараз ми маємо можливість з допомогою катетера точно направляти мікрочастинки іммобілізованого ферменту по судинах в уражений орган. Крім того, вдалося отримати такі носії ферменту, які після одноразового введення повільно розпадаються в організмі, виділяючи лікарський засіб протягом заданого часу. Ми вміємо синтезувати препарати в різних формах: одні після одноразового введення будуть діяти, скажімо, протягом доби, інші - до місяця. В якості прикладу пошлюся на проведені в нашому центрі дослідження з лікування тромбозів іммобілізованими ферментами. Раніше для цих цілей використовувалися звичайні, так звані фібринолітичні ферменти, здатні руйнувати утворюються згустки крові в судинах - тромби. Однак ефект помітно знижувало те, що при «класичному», внутрішньовенному введенні препарату важко було забезпечити достатню його активність в тому місці, де утворився тромб. Іммобілізовані ж ферменти дають можливість створювати необхідну концентрацію безпосередньо на поверхні тромбу.В експерименті на тварин ми спостерігали руйнування тромбу в периферичних артеріях при введенні доз в сто разів менше звичайних; тим самим виключаються побічні реакції і різко збільшується ефективність лікування. Безсумнівно, доставка лікарських засобів в точно визначені ділянки судинної системи відкриває нові перспективи в зцілення недуг серця та попередження їх. Зрозуміло, широкі дослідження з використання іммобілізованих ферментів в лікуванні ряду захворювань в більшості випадків дають поки лише лабораторні результати. Їх придатність для використання в медицині можна назвати потенційної. Досі не було повідомлень про клінічному застосуванні цих препаратів.А між тим іммобілізовані ферменти навіть при одномоментному введенні дозволяють створювати тривалу стійку концентрацію цілющого препарату або в циркулюючої крові, або в певній галузі судинної системи. Сьогодні ми знаємо два можливих шляхи створення іммобілізованих лікувальних ферментних препаратів. Якщо фермент призначений для тривалої циркуляції в струмі крові чи її присутність необхідна у різних органах і тканинах організму, доцільно створення водорозчинних стабілізованих ферментів, що володіють підвищеною стійкістю проти різних впливів, що викликають згортання білків, і збільшеним часом циркуляції в організмі.У випадках же, коли фермент повинен «працювати» тільки в якомусь певному місці організму і зцілювати локальні ураження (тромб, атеросклеротична бляшка, пухлина) і його присутність в інших органах не тільки не потрібно, але й небажано, слід орієнтуватися на створення біосумісних і біологічно руйнуються похідних ферментів. Це можуть бути мікрочастинки, які за допомогою стандартних прийомів (введення катетера в посудину) потраплять в певне місце і протягом заданого часу будуть руйнуватися в організмі, виділяючи активний початок. Чи можна вважати, що вже є готові препарати, придатні до застосування в клініці? - В даний час нами отримані та вивчені експериментально деякі водорозчинні іммобілізовані ферменти і ферменти, іммобілізовані на спеціальних носіях. Це - стрептокіназа, фібринолізин, інсулін, трипсин, урокіназа. Їх застосування дає можливість зменшити кількість ін'єкцій за курс лікування, подовжити час активної «роботи» ліки в організмі після одноразового введення, різко скоротити його витрати. Адже співробітники Кардіологічного центру вперше запропонували з'єднувати ферменти з речовинами, які самі по собі мають корисної біологічної активністю або здатні посилювати терапевтичний ефект пов'язаного з ними ферменту? - Так. І це може виявитися дуже цінним при створенні лікарських препаратів комплексної дії. Вдалося, наприклад, отримати ряд ферментів, таких, як хімотрипсин, іммобілізованих на гепарине - природному з'єднанні, що перешкоджає згортанню крові. Такий комплекс має не тільки здатність руйнувати тромб, але і довгостроково підтримувати високу антисвертываемость крові. Вперше в клінічній практиці з успіхом для лікування тромбозів та інфаркту міокарда був застосований створений у нашій країні препарат іммобілізованої стрептокінази - стрептодеказа. До теперішнього часу створено набір носіїв, вивчені фізико-хімічні властивості іммобілізованих на них ферментів, в лабораторії і дослідах на тваринах вивчено властивості та ефективність низки нових препаратів, зокрема фібринолітичних ферментів, гепарину, інсуліну. Однак від лабораторної та експериментальної стадії до клінічного застосування - шлях чималий. Він включає і широкі фармакологічні випробування, і виробництво сировини для виготовлення ліків, і розробку технологічних процесів масового випуску. Кардіологічний центр передав естафету ленінградському ВНИТИ антибіотиків і ферментів Міністерства медичної промисловості. Цього інституту разом з нашими вченими належить довести до клініки накопичений науковий досвід.Тисячі хворих, які потребують ефективних засобах лікування тромбозів, інфаркту міокарда, діабету і ряду інших захворювань, має право розраховувати на прискорення роботи по створенню нового методу терапії. Які ще Ви могли б назвати перспективні для клініки напрямки досліджень Кардіологічного центру? - Серед розроблюваних фундаментальних проблем кардіології, від яких ми чекаємо великих практичних результатів в найближчі роки, слід зазначити вивчення обміну кальцію в клітинах серцевого м'яза і судинної стінки. Оскільки рівень напруги м'яза серця прямо залежить від концентрації вільних іонів кальцію у внутрішньоклітинному просторі, впливаючи на потоки кальцію в клітинах, можна безпосередньо змінювати скорочувальну активність міокарда. У клінічній практиці в даний час з великим успіхом застосовуються два класи речовин, що володіють протилежною дією на рівень внутрішньоклітинного кальцію. Це - блокатори кальцієвих струмів і протилежні їм за дією так звані катехоламіни та їх похідні, збільшують концентрацію кальцію в плазмі клітин. Впровадження в клініку цих класів сполук дозволяє ефективно регулювати силу і частоту скорочення серця. Великі перспективи відкриває вивчення ролі мембран серця у створенні і підтримці кальцію (як натрію і калію) в роботі клітин серцевої тканини.Особливо важливі дослідження структури і функції мембранних білків, що беруть участь у формуванні каналів, через які вибірково проникають в клітину іони кальцію, калію, натрію, з'ясування того, як діють на них фармакологічно активні речовини. Можна очікувати, що робота в цьому напрямку призведе до появи нових потужних засобів впливу на скоротливу здатність серця. Роль одного з речовин, що відносяться до класу кальцієвих ионофоров, вже вивчена в експериментах, проведених нами спільно з американськими колегами. Це з'єднання - антибіотик А 23187, виділений з бактерій стрептомицес,- збільшує не тільки силу і швидкість скорочення серцевого м'яза, але й рівень її розслаблення. З'ясовано ймовірний біохімічний механізм такого впливу. Як показали досліди, кальцієвий ионофор вже в дуже низьких дозах здатний збільшувати швидкість акумуляції кальцію, активувати речовина, відповідальна за перенесення енергії АТФ.Ми вважаємо, що в подальшому ионофоры можуть стати новим ефективним засобом впливу на іонний обмін в серці і, тим самим, на його здатність до скорочення. Є наукові дані, що здатність міокарда до скорочення тісно пов'язана з утворенням у ньому аміаку. Клініцистам добре відомо, що у хворих на ішемію, коли серце недостатньо забезпечується киснем, азотистий обмін вельми нестійкий, то й справа виникають різного роду відхилення. Найбільш характерним буває підвищення рівня аміаку в тканинах, що призводить до пригнічення окисного обміну - насичення тканин киснем - і підсилює порушення скорочувальної функції серця.Щоб вивчити механізми регуляції рівня цього отруйного для клітин речовини в серці, ми використовували амоній, що містить стабільний ізотоп азот-15, і модель серця щура. Вдалося довести, що більша частина утворюється в здоровому міокарді вільного аміаку виводиться завдяки особливим реакцій, при яких утворюються глутамін, глутамінова кислота та її продукти - аспарагінова кислота і аланін. При інфаркті ці природні захисні реакції блоковані, що викликає активізацію запасного шляху виведення аміаку - синтезу сечовини. Глутамін, аланін, глутамінова і аспарагінова кислоти представляють основну частину набору вільних амінокислот серця. Ми припустили можливість профілактичного введення амінокислот при захворюваннях міокарда, щоб не допустити зростання рівня аміаку. Захист амінокислотами серця від кисневого голодування і супроводжується активізацією механізмів, які змушують зв'язувати аміак. В результаті, його зміст у системі «серце і судини» зменшується. Перспективність введення амінокислот для профілактики і лікування серцевих захворювань важко переоцінити. Ефективність нового напряму підтвердили дослідження, проведені на кафедрі госпітальної терапії Оренбурзького медичного інституту. Інший цикл робіт, про якому має сенс згадати, теж відноситься до молекулярної кардіології. Це вивчення простагландинів серця. Справа в тому, що як хірурги, що працюють в області серцево-судинної хірургії, так і ми, терапевти, часто стикаємося з так званої прихованої серцевої недостатністю або такими змінами в серцевому м'язі, які виявляються тільки при перевантаженнях серця, а в нормальних режимах роботи їх майже неможливо розпізнати.Часто немає можливості виявити будь-які морфологічні відмінності між серцем, яке здатне адаптуватися, пристосуватися до навантаження, і серцем, яке з нею не справляється, між серцем з пороком, яке після хірургічного усунення пороку приходить в норму, і таким, яке і після операції раніше не здатне нормально функціонувати. Відсутність будь-яких морфологічних ознак недостатності серцевого м'яза змусило шукати такі ознаки на молекулярному рівні, на рівні регуляції обмінних процесів у міокарді. При відносно невеликому навантаженні на серце ці приховані ознаки можуть ніяк не проявлятися. У разі перевантаження - а це поняття є суто індивідуальним - резервних синтетичних можливостей серцевого м'яза не вистачає, і виникає недостатність. Наскільки реально припущення про існування прихованої серцевої недостатності, я можу проілюструвати прикладом існування зв'язку між природним рівнем простагландинів і скоротливою здатністю серця. У групи здорових кроликів була частково перетиснута аорта. В цих умовах велике перевантаження серці тварин працювало протягом кількох годин. З допомогою электромонометров безперервно реєструвалася гемодинаміка (зазвичай, тиск усередині шлуночків) і розраховувався так званий індекс скоротливості - інтегральний показник скорочувальної здатності серця. Виявилося, що за динамікою зміни індексу скоротливості здорові тварини, на яких проводилися ці досліди, чітко розділилися на дві групи. Перша група - це тварини, у яких серце після перетискання аорти адаптується до перевантаження і індекс скоротливості зростає. Ми назвали таких тварин сильним або адаптирующимся типом; в іншій групі тварин виявилися кролики, серце яких не впорався з перевантаженням, індекс скоротливості впав, і розвинулася недостатність. Цей тип тварин можна назвати неадаптирующимся, або слабким типом.Паралельно з аналізом індексу скоротливості ми вимірювали тканинну концентрацію двох груп простагландинів - сумарних простагландинів групи Е та простагландину групи F22. Виявилося, що всі тварини, серце яких справлявся з перевантаженням, виявили 10 - 20-кратне підвищення в тканинах змісту цих сполук, у той час як вміст простагландинів у серці тварин слабкого типу практично без винятку залишилося на контрольному рівні.На наш погляд, здатність прискорити синтез простагландинів, з'єднань, які служать, як зараз з'ясовується, внутрішньоклітинними гормонами, що здійснюють зв'язок між дією на клітину гормонів крові та процесами синтезу білків усередині клітини, може стати одним з важливих критеріїв обмінних резервних можливостей міокарда. Цінність таких даних як для клінічної кардіології, так і для ряду областей прикладної кардіології, наприклад космічної кардіології, переоцінити важко.З іншого боку, як показали клінічні дослідження співробітників, є чіткий зв'язок зміни гемодинамічних показників при внутрішньовенному введенні простагландинів і різниця в їх дії в кожному конкретному випадку. Я торкнувся тільки деяких напрямків у фундаментальних дослідженнях, проведених в останні роки. Тих напрямків, які вже сьогодні відкривають перспективи у створенні нових підходів в лікуванні хворих з атеросклерозом, аритміями, серцевою недостатністю... Цим область наших пошуків не обмежується. Перед нами стоїть важливе завдання - прискорити передачу досягнень науки, і в першу чергу молекулярної кардіології, у практику лікування хворих. | |
| Переглядів: 440 | |
