Застосування ЗІАГЕН

— лікування ВІЛ-інфекції у дорослих та дітей (у складі комбінованої антиретровірусної терапії).

Фармакологічна дія ЗІАГЕН

Противірусний засіб, нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази. Є потужним вибірковим інгібітором ВІЛ-1 і ВІЛ-2, включаючи ізоляти ВІЛ - 1 зі зниженою чутливістю до зидовудину, ламивудину, зальцитабину, диданозину і невірапіну. Абакавір метаболізується внутрішньоклітинно до активного з'єднання карбовир-5'-трифосфату (карбовир-ТФ). Дослідження in vitro показали, що механізм дії абакавіру на ВІЛ полягає в інгібуванні зворотної транскриптази цього вірусу, яке призводить до обриву ланцюга РНК і припинення реплікації вірусу.In vitro спостерігається синергізм при застосуванні абакавіру в комбінації з невирапином і зидовудином. В комбінації з диданозином, зальцітабіном, ламівудином та ставудином спостерігається адитивна дія.

Було проведено дослідження, в якому брали участь 20 ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували абакавір у дозі 300 мг 2 рази/добу. Після одноразового прийому 300 мг абакавіру перед 24-годинним періодом взяття проб крові геометричне середнє значення кінцевого внутрішньоклітинного T1/2 для карбовира-трифосфату у рівноважному стані становила 20.6 год, тоді як геометричне середнє значення T1/2з плазми становив 2.6 ч. Передбачається, що подібна внутрішньоклітинна фармакокінетика має місце і після прийому абакавіру у дозі 600 мг 1 раз/добу . Ці дані служать підставою для прийому абакавіру у дозі 600 мг 1 раз/добу при лікуванні ВІЛ-інфекції.

У исследовниях in vitro виявлено резистентні до абакавиру ізоляти ВІЛ-1; ця резистентність обумовлена генотипическими змінами в певній кодонной області зворотної транскриптази (кодони M184V, K65R, L74V і Y115 F). Резистентність ВІЛ до абакавиру in vitro та in vivo розвивається відносно повільно, і для 8-кратного підвищення IC50 щодо дикого вірусу, що може бути клінічно значущим, потрібні множинні мутації. Ізоляти, резистентні до абакавиру, можуть володіти зниженою чутливістю до ламивудину, зальцитабину та/або диданозину, але зберігають чутливість до зидовудину та ставудину.

Розвиток перехресної резистентності між абакавиром та інгібіторами протеази або ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази малоймовірна. Неефективність початкової терапії абакавиром, ламівудином та зидовудином обумовлена головним чином мутацією тільки M184V, що передбачає можливість успішної терапії другої лінії.

Клінічні дослідження показали, що лікування Зиагеном у комбінації з зидовудином та ламівудином призводить до значного і стійкого зниження концентрації вірусу і відповідного збільшення числа клітин CD4+ у дорослих і дітей. Показано, що у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусні препарати комбінація абакавір-ламівудин-зидовудин дала приблизно такий же противірусний ефект, як комбінація індинавір-ламівудин-зидовудин. Вторинний аналіз даних про пацієнтів з вихідною концентрацією РНК ВІЛ-1 понад 100 000 копій/мл показав, що у пацієнтів, які отримували комбінацію з индинавиром, противірусний ефект був більш вираженим. У пацієнтів з вихідною концентрацією РНК ВІЛ-1 менше 100 000 копій/мл противірусний ефект обох комбінацій був подібним.

Показано, що у ВІЛ-інфікованих дорослих пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусні препарати, Зіаген (у складі комбінованої терапії з ламівудином та эфавирензом) при прийомі в дозі 600 мг 1 раз/добу був не менш ефективним, ніж при прийомі 300 мг 2 рази/добу.

У всіх пацієнтів з відсутністю вірусологічної відповіді (підтверджене число копій РНК ВІЛ-1 >50 в 1 мл) був проведений генотипический аналіз. Загальна частота відсутності вірусологічної відповіді була низькою в групах, які отримували абакавір 1 або 2 рази/добу (10% і 8% відповідно). Слід зазначити також, що генотипування було обмежене тими пробами плазми, в яких концентрація РНК ВІЛ-1 становила >500 копій в 1 млВнаслідок цих причин обсяг вибірки виявився невеликим, і тому неможливо зробити твердий висновок про відмінності в частоті мутацій, що виникли в групі хворих, що приймали абакавір 1 раз/добу (600 мг) і в групі, принимавшкй препарат 2 рази/добу (по 300 мг).Найбільш часті мутації, пов'язані з лікуванням нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази ( M184V або M184I) стосувалися 184-го амінокислотного залишку зворотної транскриптази. Другий за частотою мутацією була L74V. Мутації Y115 F і K65R зустрічалися рідко.

У дітей, які отримували інтенсивну антиретровірусну терапію, був відзначений помірний, але стійкий противірусний ефект комбінації абакавір+ламівудин+зидовудин. Обмежені дані свідчать про те, що додавання Зиагена до нуклеозидным інгібіторів зворотної транскриптази приносить пацієнтам додаткову користь у плані зниження концентрації вірусу і збільшення числа клітин CD4+. Ступінь цього сприятливого впливу залежить від характеру та тривалості попередньої терапії, що може призводити до перехресного відбору штамів ВІЛ, резистентних до абакавиру.

Абакавір проникає в цереброспінальну рідину і знижує вміст РНК ВІЛ-1 в ЦНС. У комбінації з іншими антиретровірусними препаратами він може грати певну роль у запобіганні зумовлених ВІЛ-інфекцією неврологічних ускладнень.

Режим дозування ЗІАГЕН

Зіаген можна приймати незалежно від прийому їжі. Зіаген у формі розчину для прийому всередину призначений для застосування у дітей та пацієнтів, яким важко ковтати таблетки.

Призначати Зіаген повинні фахівці, що мають досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Дорослі підлітки старше 12 років: рекомендована доза Зиагена становить 600 мг/добу у 1 прийом (2 таблетки по 300 мг) або по 300 мг 2 рази/добу (по 1 таб. 300 мг).

Діти у віці від 3 місяців до 12 років: рекомендована доза становить 8 мг/кг 2 рази/добу, але не більше 600 мг/добу.

Пацієнтам з порушенням функції нирок дозу Зиагена знижувати не потрібно.

Для пацієнтів з легкими порушеннями функції печінки (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю) доза Зиагена становить 200 мг 2 рази/добу. З метою зниження дози цим пацієнтам слід призначати розчин Зиагена для прийому всередину.

Передозування ЗІАГЕН

У клінічних дослідженнях пацієнти отримували одноразові дози абакавіру до 1200 мг і добові дози до 1800 мг. Повідомлень про несподівані побічні реакції не було. Дія більш високих доз абакавіру невідомо.

Лікування: необхідний контроль стану пацієнта з метою виявлення ознак інтоксикації та при необхідності проводити підтримуючу терапію. Немає даних про можливість виведення абакавіру за допомогою гемодіалізу та перитонеального діалізу.

Побічні ефекти препарату ЗІАГЕН

Реакція гіперчутливості

У клінічних дослідженнях реакція гіперчутливості розвивалась приблизно у 4% пацієнтів, що приймали абакавір, і в рідких випадках призводило до летального результату. Реакція гіперчутливості проявлялася симптомами, які свідчили про полиорганных/системних ураженнях. У більшості випадків одним з проявів синдрому гіперчутливості була пропасниця та/або висип (зазвичай макуло-папульозний або уртикарний), однак реакція гіперчутливості може не супроводжуватися такими симптомами.Симптоми зазвичай розвиваються протягом перших 6 тижнів лікування препаратом (в середньому через 11 днів після початку лікування).

Дерматологічні реакції: ≥10% - висип (макуло-папульозний або уртикарний).

З боку травної системи: ≥10% - нудота, блювання, діарея, болі в животі, підвищення показників функціональних печінкових проб, виразки слизової оболонки порожнини рота, порушення функції печінки.

З боку дихальної системи: ≥10% - задишка, болі в горлі, кашель.

З боку ЦНС і периферичної нервової системи: ≥10% - головний біль, парестезії.

З боку системи кровотворення: ≥10% - лімфопенія.

З боку кістково-м'язової системи: ≥10% - міалгії; рідко - миолиз, артралгії, підвищення рівня КФК.

З боку сечовидільної системи: ≥10%) - підвищення рівня креатиніну, порушення функції нирок.

Інші: ≥10% - лихоманка, швидка стомлюваність, загальне нездужання, набряки, лімфаденопатія, артеріальна гіпотензія, кон'юнктивіт, анафілактичні реакції.

У деяких пацієнтів реакція гіперчутливості спочатку розцінювалася як захворювання органів дихання (пневмонія, бронхіт, фарингіт), грипоподібні захворювання, гастроентерит або реакція на інші лікарські препарати.