Застосування ВАЛЬЦИТ

— лікування цитомегаловирусного ретиніту у хворих на СНІД;

— профілактика ЦМВ-інфекції у пацієнтів після трансплантації органів.

Фармакологічна дія ВАЛЬЦИТ

Противірусний препарат. Валганцикловир являє собою L-валиловый ефір (проліки) ганцикловіру, після прийому всередину швидко перетворюється в ганцикловір під дією кишкових та печінкових естераз.Ганцикловір - синтетичний аналог 2'-дезоксигуанозина, який пригнічує розмноження вірусів герпес-групи in vitro та in vivo.До вірусів людини, чутливим до ганцикловиру, відносять цитомегаловірус (ЦМВ), віруси простого герпесу типу 1 і типу 2 (Herpes simplex), вірус герпесу людини типів 6, 7 і 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вірус Епштейна-Барра, вірус вітряної віспи (Varicella zoster) і вірус гепатиту В.

У ЦМВ-інфікованих клітинах під дією вірусної протеїнкінази UL97 ганцикловір спочатку фосфорилюється з утворенням ганцикловіру монофосфату.Подальше фосфорилювання відбувається під дією клітинних кіназ з утворенням ганцикловіру трифосфату, який потім піддається повільному внутрішньоклітинного метаболізму. Показано, що цей метаболізм відбувається у клітинах, інфікованих ЦМВ і вірусом простого герпесу, при цьому після зникнення ганцикловіру з позаклітинної рідини період внутрішньоклітинного напіввиведення препарату складає, відповідно, 18 год і 6-24 ч. Оскільки фосфорилювання ганцикловіру у великій мірі залежить від дії вірусної кінази, воно відбувається переважно в інфікованих клітинах.

Виростатическая активність ганцикловіру обумовлена пригніченням синтезу вірусної ДНК шляхом: 1) конкурентного інгібування вбудовування дезоксигуанозина трифосфату в ДНК під дією вірусної ДНК-полімерази; 2) включенням ганцикловіру трифосфату у вірусну ДНК, що призводить до припинення подовження вірусної ДНК або дуже обмеженій її подовження. Противірусна IC50 відносно ЦМВ, визначена in vitro, перебуває в діапазоні від 0.14 мкМ (0.04 мкг/мл) до 14 мкМ (3.5 мкг/мл).

Клінічний противірусний ефект Вальцита був доведений зменшенням виділення ЦМВ з організму хворих з вихідних 46% (32/69) до 7% (4/55) через 4 тижні лікування Вальцитом.

Ефективність

Застосування Вальцита дозволяє отримати таке ж системний вплив ганцикловіру, як використання рекомендованих доз ганцикловіру (в/в), ефективних при лікуванні ЦМВ ретиніту. Показано, що AUC ганцикловіру корелює з величиною часу до прогресування ЦМВ ретиніту.

Частота ЦМВ захворювання протягом перших 6 місяців після трансплантації склала 12.1% у пацієнтів, які отримували Вальцит в дозі 900 мг/добу та 15.2% - у хворих, які отримували перорально ганцикловір у дозі 1 г 3 рази/добу з 10-го по 100-й день після трансплантації. Частота гострого відторгнення в перші 6 міс була 29.7% у пацієнтів у групі валганцкловира і 36% - у групі ганцикловіру.

Вірусна резистентність

При тривалому прийомі валганцикловира може з'явитися вірус, стійкий до ганцикловиру, що обумовлено селекцією мутацій або в гені вірусної кінази (UL97), що відповідає за монофосфорилирование ганцикловіру, або в гені вірусної полімерази (UL54). Вірус, що має тільки мутацію гена UL97, стійкий тільки до ганцикловиру, в той час як вірус з мутаціями гена UL54 може володіти перехресною резистентністю до інших противірусних препаратів з аналогічним механізмом дії, і навпаки.

Генотипування ЦМВ у поліморфноядерних лейкоцитах показало, що через 3, 6, 12 і 18 місяців лікування валганцикловиром відповідно в 2%, 7%, 14% і 18% лейкоцитів виявляються мутації UL97.Фенотипової резистентності не було, однак аналіз був проведений на дуже невеликому числі культур ЦМВ.

Доклінічні дані безпеки no

Валганцикловир і ганцикловір надавали мутагенна дія в клітинах мишачої лімфоми та кластогенный ефект у клітинах ссавців. Ці результати відповідають позитивним результатам дослідження канцерогенності ганцикловіру на мишах. Як і ганцикловір, валганцикловир є потенційним канцерогеном.

Дослідження репродуктивної токсичності з валганцикловиром повторно не проводилися з-за швидкого і повного перетворення препарату в ганцикловір. До обох препаратів відноситься одне і те ж попередження про можливу репродуктивної токсичності. У тварин ганцикловір порушує фертильність і надає тератогенний ефект. З урахуванням експериментів на тваринах, у яких системний вплив ганцикловіру в концентраціях нижче терапевтичних викликало аспермию, досить імовірно, що ганцикловір і валганцикловир можуть пригнічувати сперматогенез у людини.

Дані, отримані на моделі з використанням плаценти людини ex vivo, показують, що ганцикловір проходить через плацентарний бар'єр, найімовірніше, шляхом простого перенесення. В діапазоні концентрацій від 1 до 10 мг/мл перехід препарату через плаценту носив ненасыщаемый характер і здійснювався за допомогою пасивної дифузії.

Режим дозування ВАЛЬЦИТ

Щоб уникнути передозування необхідно суворо дотримуватися рекомендацій по дозуванню.

Стандартний режим дозування

Вальцит слід приймати внутрішньо під час прийому їжі. Вальцит швидко і у великій мірі перетворюється в ганцикловір. Біодоступність ганцикловіру з Вальцита в 10 разів вище, ніж з капсул ганцикловіру, тому необхідно суворо дотримуватися описаного нижче режиму дозування Вальцита.

Індукційна терапія

У хворих з активним ЦМВ ретинітом рекомендована доза Вальцита становить 900 мг (2 таб. по 450 мг) 2 рази/добу протягом 21 дня. Тривала індукційна терапія підвищує ризик мієлотоксичності препарат.

Підтримуюча терапія

Після індукційної терапії або у хворих з неактивним ЦМВ ретинітом рекомендована доза становить 900 мг (2 таб. по 450 мг) 1 раз/добу. Якщо протягом ретиніту погіршується, курс індукційної терапії можна повторити.

Для профілактики ЦМВ інфекції після трансплантації органів рекомендована доза становить 900 мг (2 таб. по 450 мг) 1 раз/добу з 10-го дня по 100-е добу після трансплантації.

У хворих з нирковою недостатністю необхідно ретельно моніторувати рівень креатиніну в сироватці або кліренс креатиніну. Корекцію дози проводять залежно від кліренсу креатиніну, як показано в таблиці нижче.

Кліренс креатиніну розраховується залежно від рівня креатиніну у сироватці за наступною формулою:

(140 - вік) х маса тіла (кг)

для чоловіків: = ______________________________________________ ;

0.814 х креатинін сироватки (мкмоль/л)

для жінок = 0.85 х показник для чоловіків.

Хворим, які перебувають на гемодіалізі (КК менше 10 мл/хв), не рекомендується призначати Вальцит.

У хворих з тяжкою лейкопенією, нейтропенією, анемією, тромбоцитопенією, панцитопенией, пригніченням кісткового мозку, апластичною анемією лікування не слід розпочинати, якщо абсолютне число нейтрофілів менше 500 клітин/мкл або кількість тромбоцитів менше 25 000 клітин/мкл, а також якщо рівень гемоглобіну нижче 80 г/л.

Правила поводження з препаратом

Таблетки не можна розламувати або подрібнювати. Оскільки Вальцит потенційно тератогенен і канцерогенний для людини, необхідно дотримуватися обережності, якщо таблетка розламалася. Слід уникати прямого контакту разломившейся або подрібненої таблетки зі шкірою та слизовими оболонками. У випадках такого контакту потрібно ретельно промити це місце водою з милом, при попаданні в очі ретельно промивають водою.