Застосування КАЛЕТРА

Синдром набутого імунного дефіциту (ВІЛ-інфекція), у складі комбінованої терапії:

— у дорослих і дітей у віці 3 років і старше (таблетки, капсули, розчин для прийому всередину);

— у дітей у віці від 6 міс (розчин для прийому всередину).

Фармакологічна дія КАЛЕТРА

Комбінований противірусний препарат.

Лопінавір - інгібітор протеази ВІЛ-1 і ВІЛ-2. Інгібування ВІЛ-протеаз перешкоджає синтезу вірусних білків, що призводить до утворення незрілого і нездатного до інфікування вірусу.

Ритонавір - інгібітор аспартил-протеаз ВІЛ-1 і ВІЛ-2, активний пептидомиметик. Інгібування ВІЛ-протеаз перешкоджає розриву gag-pol зв'язку поліпротеїну, що призводить до утворення незрілого і нездатного до інфікування вірусу. Ритонавір має селективним спорідненість до ВІЛ-протеазе і проявляє незначну активність щодо аспартил-протеаз людини. Інгібує опосередкований ізоферментом CYP3A4 метаболізм лопинавира в печінці, що призводить до підвищення концентрації лопинавира в плазмі крові.

Резистентність

Розвиток резитентности до лопинавиру/ритонавиру вивчалося як у пацієнтів, які не отримували раніше антиретровірусну терапію (АРВТ), так і у пацієнтів, які отримували раніше АРВТ (у т. ч. інгібітори протеази).

У клінічних дослідженнях противірусної активності лопинавира/ритонавіру у ВІЛ-інфікованих дорослих і дітей, що не отримували АРВТ, не виявлено жодної мутації, пов'язаної зі зниженням чутливості та розвитком резистентності до лопинавиру.

Ось II фази клінічних досліджень препарату Калетра серед 227 ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували і не отримували раніше АРВТ, у 4 із 23 пацієнтів з вірусологічною неефективністю терапії (РНК ВІЛ>400 копій/мл) було виявлено зниження чутливості до лопинавиру через 12-100 тижнів терапії Калетрой; 3 з 4 пацієнтів отримували раніше один інгібітор протеази (нелфінавір, саквінавір, індинавір), 1 з 4 пацієнтів - множинне терапію інгібіторами протеази (індинавір, саквінавір, ритонавір).Всі 4 пацієнта мали, принаймні, 4 мутації, ассоцированные з резистентністю до інгібіторів протеаз до початку терапії Калетрой. Подальше підвищення вірусного навантаження було пов'язано з появою додаткових мутацій, пов'язаних з розвитком резистентності до інгібіторів протеази. Однак, цих даних недостатньо для ідентифікації мутацій, відповідальних за розвиток резистентності до ритонавиру.

Перехресна резистентність

Є недостатньо інформації про розвиток перехресної резистентності під час терапії лопинавиром/ритонавіром.

У дослідженні in vitro вивчали активність лопинавира відносно 112 клінічних штамів, виділених у пацієнтів, у яких рівень РНК ВІЛ перевищував 1000 копій/мл, незважаючи на терапію одним або декількома інгібіторами протеази. Були ідентифіковані такі мутації гена протеази ВІЛ, які асоціювалися зі зниженням чутливості до лопинавиру in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V, L90M.

Клінічне значення зниження чутливості до лопинавиру in vitro вивчали на підставі вірусологічної відповіді на терапію лопинавиром/ритонавіром в залежності від вихідного генотипу і фенотипу вірусу у 56 пацієнтів з РНК ВІЛ вище 1000 копій/мл, отримували раніше терапію нелфінавіром, индинавиром, саквінавіром або ритонавіром (дослідження М98-957). У цьому дослідженні за рандомизированной схемою пацієнтам призначали лопінавір/ритонавір в одній з двох доз у комбінації з эфавирензом та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. До початку терапії ЄС50 (концентрація препарату, що необхідна для пригнічення реплікації 50% вірусів) лопинавира щодо 56 штамів вірусу була у 0,5-96 разів вище ЄС50 для вірусу дикого типу. У 55% (31/56) штамів вірусу визначалося зниження чутливості до лопинавиру більш ніж в 4 рази, при цьому середнє зниження чутливості до лопинавиру серед 31 штаму - 27.9 рази.

Через 48 тижнів після початку терапії лопинавиром/ритонавіром, эфавирензом та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази концентрація РНК ВІЛ≤400 копій/мл визначалася у 93% (25/27), 73% (11/15) і 25% (2/8) пацієнтів, у яких вихідна чутливість до лопинавиру була знижена ≤10 разів, у 10-40 разів і ≥40 разів відповідно. У зазначених групах концентрація РНК ВІЛ була ≤50 копій/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) і 25% (2/8) пацієнтів відповідно.

Крім того, концентрація РНК ВІЛ у плазмі була ≤400 копій/мл у 91% (21/23) пацієнтів, у яких вихідні штами вірусів містили до 5 мутацій, що асоціюються з резистентністю до інгібіторів протеази. В 13 з 23 випадків мутації визначалися в положеннях 82, 84 та/або 90. Концентрація РНК ВІЛ ≤400 копій/мл спостерігалась у 63% (17/27) пацієнтів, у яких вихідні штами вірусів містили 6 або більше мутацій, у т. ч. в положеннях 82, 84 і 90.

Однак, для ідентифікації мутацій, що асоціюються з резистентністю до лопинавиру, необхідні додаткові дослідження.

Режим дозування КАЛЕТРА

Таблетки слід приймати внутрішньо, незалежно від прийому їжі: ковтати цілими, їх не можна жувати або розламувати.

Капсули і розчин для прийому всередину слід приймати під час їжі.

Таблиця доз різних форм препарату Калетра для дорослих

У дітей з масою тіла ≥40 кг (або з площею поверхні тіла >1.3 м2) таблетки Калетра застосовують у дозі 400/100 мг (2 таб.) 2 рази/добу. У дітей з масою тіла ≤40 кг (або з площею поверхні тіла <1.3 м2) рекомендується застосовувати розчин Калетра для прийому всередину.

Рекомендована доза розчину Калетра для прийому всередину у дітей у віці від 6 міс до 12 років з масою тіла від 7 до 15 кг становить 12/3 мг/кг; з масою тіла від 15 до 40 кг рекомендована доза становить 10/2.5 мг/кг (що еквівалентно 230/57.5 мг/м2). Максимальна доза у дітей з масою тіла ≥ 40 кг не повинна перевищувати 400/100 мг (5 мл розчину Калетра для прийому всередину). Препарат призначають 2 рази на добу під час прийому їжі.