Застосування КАДУЭТ

— артеріальна гіпертензія з трьома і більше факторами ризику розвитку серцево-судинних подій (фатальна і нефатальная ІХС, необхідність реваскуляризації, фатальний і нефатальный інфаркт міокарда, інсульт і транзиторна ішемічна атака), з нормальним або помірно підвищеним рівнем Хс без клінічно вираженою ІХС.

Препарат застосовується у випадках, коли рекомендується комбінована терапія амлодипіном і невисокими дозами аторвастатину. Можливо поєднання Кадуэта з іншими антигіпертензивними та/або антиангінальними засобами.

Кадуэт застосовується у випадках, коли гиполипидемическая дієта та інші нефармакологічні методи лікування дисліпідемії виявляються мало - або неефективними.

Фармакологічна дія КАДУЭТ

Комбінований препарат, що застосовується для лікування поєднаних серцево-судинних захворювань (артеріальної гіпертензії/стенокардії і дисліпідемії).

Механізм дії препарату обумовлений дією вхідних в його склад компонентів: амлодилин - похідне дигідропіридину, блокатор повільних кальцієвих каналів, а аторвастатин - гіполіпідемічна засіб, інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Амлодипін пригнічує струм кальцію через мембрани у гладком'язові клітини і кардіоміоцити. Аторвастатин селективно і конкурентно інгібує ГМГ-КоА-редуктазу, яка каталізує перетворення 3-гідрокси-3-метилглютарилкоэнзима А в мевалонову кислоту - попередник стероїдів, включаючи холестерин (Хс).

Клінічні дослідження у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та дислипидемией

У дослідженні RESPOND у 1600 пацієнтів з поєднанням артеріальної гіпертензії і дисліпідемії Кадуэт порівнювали з монотерапією амлодипіном і монотерапією аторвастатином або плацебо. Крім артеріальної гіпертензії і дисліпідемії 15% пацієнтів страждали на цукровий діабет, 22% курців, а у 14% був обтяжений спадковий анамнез по серцево-судинним захворюванням.Через 8 тижнів терапія комбінованим препаратом у всіх 8 дозах призвела до статистично значимого і дозозависимому зниження систолічного і діастолічного артеріального тиску та рівня холестерину ліпопротеїдів низької щільності (Хс-ЛПНЩ) порівняно з плацебо. За впливом на систолічний АТ і діастолічний артеріальний тиск або рівень Хс-ЛПНЩ препарат Кадуэт істотно не відрізнявся від монотерапії амлодипіном і аторвастатином.

У дослідженні GEMINI 1220 пацієнтів з поєднанням артеріальної гіпертензії і дисліпідемії отримували амлодипін/аторвастатин протягом 14 тижнів. Включалися пацієнти з неконтрольованою артеріальною гіпертензією (які отримували і не отримували гіпотензивні засоби; пацієнти могли продовжити прийом інших гіпотензивних препаратів, крім блокаторів повільних кальцієвих каналів, протягом 14-тижневого періоду титрування дози) і нормальним або підвищеним рівнем Хс-ЛПНЩ. У всіх пацієнтів були підвищені АТ або рівень Хс-ЛПНЩ, а у 62% - обидва показника.Лікування препаратом Кадуэт призвело до зниження систолічного і діастолічного АТ в середньому на 17.1 і 9.6 мм рт. ст. відповідно і рівня Хс-ЛПНЩ в середньому на 32.7%. Контролю артеріального тиску та рівня Хс-ЛПНЩ вдалося добитися у 58% пацієнтів (критеріями контролю АТ та Хс-ЛПНЩ вважали менш 140/90 мм рт. ст. і менше 160 мг/дл у пацієнтів з поєднанням артеріальної гіпертензії і дисліпідемії; менш 140/90 мм рт. ст. і менше 130 мг/дл у пацієнтів з поєднанням артеріальної гіпертензії і дисліпідемії та ще одним серцево-судинним фактором ризику, але без ІХС або цукрового діабету; менше 130/85 мм рт. ст.і менше 100 мг/дл у пацієнтів з поєднанням артеріальної гіпертензії і дисліпідемії, а також ІХС, цукрового діабету та інших захворювань, обумовлених атеросклерозом).Було показано, що зниження артеріального тиску і рівня Хс-ЛПНЩ вдалося добитися у 65% пацієнтів, які отримували Кадуэт на початковому етапі терапії з метою лікування артеріальної гіпертензії і дисліпідемії, та 55-64% пацієнтів, яким був доданий амлодипін з метою корекції АТ (55% пацієнтів, які отримували інші гіполіпідемічні засоби, крім аторвастатину, 58% пацієнтів, які отримували аторвастатин до дослідження, і 64% пацієнтів, які не приймали гіполіпідемічні препарати).

Фармакодинаміка амлодипіну

Амлодипін блокує надходження іонів кальцію через мембрани у гладком'язові клітини міокарда та судин.

Механізм гіпотензивної дії амлодипіну зумовлений прямим розслаблюючим впливом на гладкі м'язи судин. Точний механізм дії амлодипіну при стенокардії остаточно не встановлено, але амлодипін зменшує ішемію наступними двома шляхами:

1. Амлодипін розширює периферичні артеріоли і таким чином знижує ОПСС, тобто постнавантаження серця. Оскільки частота серцевих скорочень не змінюється, зниження навантаження на серце призводить до зниження споживання енергії та потреби в кисні.

2. Механізм дії амлодипіну, ймовірно, також включає в себе розширення головних коронарних артерій і коронарних артеріол як у незмінених, так і в ішемізованих зонах міокарда. Їх дилатація збільшує надходження кисню в міокард у хворих на вазоспастичну стенокардію (стенокардія Принцметала або варіантна стенокардія) і запобігає розвитку коронарної вазоконстрикції, викликаної курінням.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією прийом амлодипіну у разовій добовій дозі забезпечує клінічно значуще зниження артеріального тиску протягом 24 год як у положенні лежачи, так і стоячи. Завдяки повільному початку дії амлодипін не спричиняє гостру гіпотензію.

У пацієнтів зі стенокардією застосування амлодипіну 1 раз/добу збільшує час виконання фізичного навантаження, запобігає розвиток нападу стенокардії та депресії сегмента ST (на 1 мм), знижує частоту нападів стенокардії та кількість вживання таблеток нітрогліцерину.

Амлодипін не чинить несприятливого впливу на обмін речовин та ліпіди плазми крові і може використовуватися у пацієнтів з бронхіальною астмою, цукровим діабетом та подагрою.

Застосування у пацієнтів з ІХС

Ефекти амлодипіну на серцево-судинну захворюваність і смертність, прогресування коронарного атеросклерозу і перебіг атеросклерозу сонних артерій вивчалися в дослідженні PREVENT. У цьому дослідженні протягом 3-х років спостерігали пацієнтів з ангиографически підтвердженим коронарним атеросклерозом.У пацієнтів, які отримували амлодипін, було відмічено значне зниження (на 31%) сумарної частоти серцево-судинної смертності, інфаркту міокарда, інсульту, перкутанної транслюмінальної коронарної ангіопластики (ПТКА), аортокоронарного шунтування, госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії і прогресування хронічної серцевої недостатності. Крім того, було відзначено, що амлодипін попереджав прогресуюче потовщення інтими-медії сонних артерій.

У дослідженні CAMELOT вивчалася ефективність амлодипіну у профілактиці несприятливих наслідків у пацієнтів з ІХС, приблизно половина яких, отримувала амлодипін в дозі 5-10 мг, а решта пацієнтів - плацебо в поєднанні зі стандартною терапією. Тривалість терапії становила 2 роки. Терапія амлодипіном супроводжувалася зниженням серцево-судинної смертності, нефатального інфаркту міокарда, фатального і нефатального інсульту або транзиторних ішемічних атак і інших серйозних серцево-судинних ускладнень на 31%, госпіталізацій з приводу стенокардії на 42%.

Фармакодинаміка аторвастатину

Аторвастатин - селективний конкурентний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази, що перетворює ГМГ-КоА в мевалонову кислоту - попередник стероїдів, включаючи Хс. У пацієнтів з гомозиготною і гетерозиготною родинною гіперхолестеринемією, несемейными формами гіперхолестеринемії і змішаною дислипидемией аторвастатин знижує рівні загального Хс, Хс-ЛПНЩ та аполіпопротеїну В (апо-В), а також холестерину ліпопротеїдів дуже низької щільності (Хс-ЛПДНЩ) та тригліцеридів (ТГ) і викликає варіабельне підвищення рівня холестерину Хс-ЛПВЩ.

Аторвастатин знижує рівні Хс і ліпопротеїдів у плазмі за рахунок пригнічення ГМГ-КоА-редуктази та синтезу Хс в печінці і збільшення кількості печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що призводить до посилення захоплення і катаболізму ЛПНЩ.

Аторвастатин знижує утворення ЛПНЩ і число частинок ЛПНЩ. Він викликає виражене і стійке підвищення активності ЛПНЩ рецепторів у поєднанні зі сприятливими змінами якості частинок ЛПНЩ.Аторвастатин знижує рівень Хс-ЛПНЩ у пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які зазвичай не піддається терапії гіполіпідемічними засобами.

Аторвастатин та деякі його метаболіти є фармакологічно активними у людини. Первинним місцем дії аторвастатину служить печінку, де здійснюються синтез Хс і кліренс ЛПНЩ. Ступінь зниження рівня Хс-ЛПНЩ корелює з дозою препарату, в більшій мірі, ніж з його системною концентрацією. Дозу підбирають з урахуванням відповіді на лікування.

У клінічному дослідженні, в якому вивчалася дозозависимость ефекту аторвастатин у дозі 10-80 мг знижував рівень загального Хс (на 30-46%), Хс-ЛПНЩ (на 41-61%), апо-В (на 34-50%) і ТГ (14-33%). Ці результати були подібними у пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несемейными формами гіперхолестеринемії і змішаною гіперліпідемією, включаючи пацієнтів з інсуліннезалежний цукровий діабет. У пацієнтів з ізольованою гіпертригліцеридемією аторвастатин знижує рівні загального Хс, Хс-ЛПНЩ, Хс-ЛОНП, апо-В, ТГ і Хс-ЛПнеВП і підвищує рівень Хс-ЛПВЩ. У пацієнтів із дисбеталіпопротеїнемією аторвастатин знижував рівень Хс ліпопротеїдів проміжної щільності.