Застосування ГИЗААР®

— лікування артеріальної гіпертензії у пацієнтів, яким доцільно призначення комбінованої терапії;

— з метою зниження ризику серцево-судинної захворюваності та смертності у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та гіпертрофією лівого шлуночка.

Фармакологічна дія ГИЗААР®

Антигіпертензивний препарат комбінованого складу.

Активні речовини препарату Гизаар чинять адитивний антигіпертензивний ефект, знижуючи рівень артеріального тиску більшою мірою, ніж кожний з компонентів окремо. Внаслідок діуретичного ефекту гідрохлоротіазид підвищує активність реніну плазми крові (АРП), стимулює секрецію альдостерону, збільшує рівень ангіотензину II і знижує рівень калію в сироватці крові. Прийом лозартану блокує всі фізіологічні ефекти ангіотензину II і внаслідок пригнічення ефектів альдостерону сприяє зменшенню втрати калію, що викликається прийомом діуретика.

Лозартан має помірну і минущим урикозурическим ефектом. Гідрохлоротіазид викликає невелике підвищення рівня сечової кислоти в крові; комбінація лозартану та гідрохлоротіазиду сприяє зменшенню виразності гіперурикемії, спричиненої діуретиком.

Лозартан

Лозартан - антагоніст рецепторів ангіотензину II.

Ангіотензин II є потужним вазоконстриктором, головним активним гормоном ренін-ангіотензинової системи, а також вирішальним патофизиологическим ланкою розвитку артеріальної гіпертензії.Ангіотензин II зв'язується з рецепторами підтипу AT1, виявленими в багатьох тканинах (наприклад у гладких м'язах судин, надниркових залозах, нирках і серці) і спричиняє низку важливих біологічних ефектів, у т. ч. вазоконстрикцію і вивільнення альдостерону. Ангіотензин II також стимулює проліферацію гладком'язових клітин. Роль другого виду рецепторів ангіотензину II - підтипу AT2 - у серцево-судинному гомеостазі невідома.

Лозартан та його фармакологічно активний метаболіт (Е-3174) як in vitro, так і in vivo блокує всі фізіологічні ефекти ангіотензину II, незалежно від джерела або шляху синтезу. На відміну від деяких пептидних антагоністів ангіотензину II, лозартан не має ефектами агоніста.

Лозартан вибірково зв'язується з AT1-рецепторами і не зв'язується і не блокує рецептори інших гормонів та іонних каналів, що відіграють важливу роль у регуляції функції серцево-судинної системи.Крім того, лозартан не інгібує АПФ, який сприяє деградації брадикініну. Отже, ефекти, прямо не пов'язані з блокадою AT1-рецепторів, зокрема, посилення ефектів, пов'язаних з впливом брадикініну або розвиток набряків (лозартан 1.7%, плацебо 1.9%), не мають відношення до дії лозартану.

Внаслідок пригнічення ефектів альдостерону лозартан сприяє зменшенню втрати калію, що викликається прийомом діуретика. Лозартан має помірну і минущим урикозурическим ефектом.

Лозартан пригнічує підвищення систолічного і діастолічного АТ, що спостерігається при введенні ангіотензину II. В момент максимального дії лозартан калію в дозі 100 мг пригнічує вищевказаний ефект приблизно на 85%, а через 24 години після одноразового і багаторазового прийомів - на 26-39%.

В період прийому лозартану усунення негативного зворотного зв'язку, що полягає в пригніченні ангіотензином II секреції реніну, веде до збільшення активності реніну плазми крові (АРП). Зростання АРП супроводжується збільшенням рівня ангіотензину II у плазмі. При тривалому (6-тижневому) лікуванні пацієнтів з артеріальною гіпертензією лозартаном у дозі 100 мг/добу спостерігалось 2-3-разове збільшення рівня ангіотензину II у плазмі крові. У деяких пацієнтів спостерігалося ще більше збільшення, особливо при невеликій тривалості лікування (2 тижні).Однак антигіпертензивна активність і зниження концентрації альдостерону плазми крові проявлялися через 2 і 6 тижнів терапії, що вказує на ефективну блокаду рецепторів ангіотензину II. АРП і рівень ангіотензину II знижувалися до вихідних значень, що спостерігалися до початку прийому препарату, через 3 доби після відміни лозартану. Вплив Гизаара на АРП та рівень ангіотензину II було порівнянно з таким при прийомі 50 мг лозартану.

Оскільки лозартан є специфічним антагоністом AT1-рецепторів ангіотензину ІІ, він не пригнічує АПФ (кініназу II) - фермент, що інактивує брадикінін. Дослідження, у якому порівнювалися ефекти 20 мг і 100 мг лозартану калію з ефектами інгібітора АПФ відносно реакції на ангіотензин I, ангіотензин II і брадикінін, показало, що лозартан блокує ефекти ангіотензину I і ангіотензину II, не впливаючи на ефекти брадикініну. Дані результати відповідають даним про специфічність механізму дії лозартану.Навпаки, інгібітор АПФ блокував реакцію на ангіотензин I і підвищував виразність відповіді на брадикінін, не впливаючи на виразність відповіді на ангіотензин II, що демонструє фармакодинамічна розходження між лозартаном та інгібіторами АПФ.

Концентрації лозартану і його активного метаболіту в плазмі крові, а також антигіпертензивний ефект лозартану зростають зі збільшенням дози препарату. Так як лозартан і його активний метаболіт є антагоністами рецепторів ангіотензину II, обидва вони вносять вклад в антигіпертензивний ефект.

У клінічному дослідженні з одноразовим прийомом 100 мг лозартану калію, у яке включалися здорові чоловіки, введення препарату в умовах високо - і низькосолевої дієт не впливало на швидкість клубочкової фільтрації (СКФ), ефективний нирковий плазмоток і фільтраційну фракцію. Лозартан має натрійуретичний ефект, який був більш виражений при малосолевой дієті і, мабуть, не був пов'язаний із пригніченням ранньої реабсорбції натрію в проксимальних ниркових канальцях. Лозартан також викликав минуще збільшення виділення сечової кислоти нирками.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, протеїнурією (≥2г/24 год), не страждають на цукровий діабет і приймають протягом 8 тижнів лозартан калію в дозі 50 мг з поступовим збільшенням до 100 мг, відзначалося достовірне зниження протеїнурії на 42%. Фракційна екскреція альбуміну та IgG також значно зменшилася. У даних пацієнтів лозартан стабілізував СКФ і зменшив фільтраційну фракцію.

У жінок в постменопаузальному періоді з артеріальною гіпертензією, які приймали лозартан калію в дозі 50 мг/добу протягом 4 тижнів, не було виявлено впливу терапії на нирковий і системний рівні простагландинів.

Лозартан не впливає на вегетативні рефлекси й не володіє тривалим ефектом щодо рівня норадреналіну в плазмі крові.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією лозартан калію у дозах до 150 мг/добу не викликав клінічно значущих змін рівня тригліцеридів натще, загального холестерину і холестерину ЛПВЩ. В тих же дозах лозартан не впливав на рівень глюкози в крові натще.

В цілому, лозартан викликав зменшення сироваткового рівня сечової кислоти (як правило, менше 0.4 мг/дл), що зберігалася в ході тривалої терапії. У контрольованих клінічних дослідженнях, у які включалися пацієнти з артеріальною гіпертензією, випадків відміни препарату через збільшення рівнів креатиніну або калію сироватки крові не зареєстровано.

У 12-тижневому паралельному дослідженні, в яке включали пацієнтів з лівошлуночковою недостатністю (II-IV функціонального класу по класифікації NYHA) і більшість з них отримували діуретики і/або дигіталіс, порівнювалися ефекти лозартану калію в дозах 2.5, 10, 25 і 50 мг/добу з плацебо. У дозах 25 мг і 50 мг/добу препарат надавав позитивні гемодинамічні і нейрогормональні ефекти, які підтримувалися протягом усього дослідження.Гемодинамічні ефекти включали збільшення серцевого індексу та зменшення тиску заклинювання в легеневих капілярах, а також зменшення ОПСС, середнього системного АТ і ЧСС. Частота виникнення артеріальної гіпотензії у даних пацієнтів залежала від дози препарату. Нейрогормональні ефекти включали зниження рівня альдостерону і норадреналіну в крові.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією і гіпертрофією лівого шлуночка лозартан, часто в комбінації з гідрохлоротіазидом зменшує ризик серцево-судинної захворюваності і смертності, що було доведено за допомогою оцінки комбінованої частоти розвитку серцево-судинної смерті, інсульту й інфаркту міокарда в цій групі пацієнтів (дослідження LIFE).

Гідрохлоротіазид

Механізм антигіпертензивної дії тіазидів невідомий. Тіазиди не впливають на нормальний артеріальний тиск.

Гідрохлоротіазид є діуретиком та антигіпертензивним засобом. Він впливає на реабсорбцію електролітів у дистальних канальцях нирок. Гідрохлоротіазид приблизно рівною мірою збільшує екскрецію натрію та хлориду. Натрійурез може супроводжуватися невеликою втратою іонів калію та бікарбонату.

При прийомі внутрішньо діуретичний ефект починається через 2 год, досягає максимуму в середньому через 4 год і триває від 6 до 12 год.