Застосування ДАКОГЕН

— мієлодиспластичний синдром (МДС) усіх типів.

Фармакологічна дія ДАКОГЕН

Протипухлинний препарат, антиметаболит. Децитабин - аналог природного нуклеозиду 2'-деоксицитидина, є специфічним і потужним інгібітором ферменту ДНК-метилтрансферази.Метилювання і деметилювання пов'язано з контролем генної експресії. Було показано, що метилювання локомоторного ділянки гена або близького до нього ділянки інгібує транскрипцію. Деметилювання ДНК відновлює експресію гена.Активація гена інгібіторами ДНК-метилювання, зокрема децитабином, може виражатися в індукції диференціації, бажаному ефект терапії мієлодиспластичних синдромів та інших злоякісних новоутворень крові, активації генів пухлинної супресії та інших генів, ефект яких може бути поширений на багато типів пухлин.

Зафіксовані комплекси фермент ДНК - метилтрансферази і 5-аза-деоксицитидина можуть викликати апоптоз, коли клітина виходить з циклу синтезу ДНК і індукується цикл клітинної ізоляції та мітотичної блокування.

Альтернативні механізми, такі як подолання лікарської резистентності, полегшення імунних відповідей, також як індукування апоптозу також можуть бути результатом ефектів децитабина.

Децитабин діє в S-фазу клітинного циклу. Клітки повинні самостійно дійти до S-фази, щоб ефект децитабина проявився максимально.

Режим дозування ДАКОГЕН

Перший цикл лікування

Рекомендована доза становить 15 мг/м2 шляхом безперервної 3-годинної в/в інфузії кожні 8 год протягом 3 днів. Слід провести премедикацію протиблювотними препаратами в стандартних дозах.

Наступні цикли лікування

Цикли повторюють кожні 6 тижнів. Рекомендується провести мінімум 4 циклу лікування, але для досягнення часткового або повного ефекту може знадобитися більш тривале лікування. Лікування можна продовжувати настільки довго, наскільки зберігається терапевтичний ефект.

Корекція дози або відстрочення чергового введення проводиться за результатами загального клінічного аналізу крові.

Якщо для відновлення гематологічних показників (кількість нейтрофілів ≥1000/мкл, кількість тромбоцитів ≥50 000/мкл) після попереднього циклу введення Дакогена потрібно більше 6 міс., то початок наступного циклу відкладають і тимчасово знижують дозу за наступним алгоритмом:

- для відновлення потрібно більше 6, але менше 8 тиж.: введення Дакогена відкладають на термін до 2 нед., після цього лікування відновлюють у дозі 11 мг/м2 кожні 8 год (33 мг/м2/добу, курсова доза - 99 мг/м2).

- для відновлення потрібно більше 8, але менш 10 тижнів.: слід провести обстеження для виявлення прогресування захворювання. При відсутності прогресування захворювання введення Дакогена відкладають ще на 2 тижні., після цього лікування відновлюють у дозі 11 мг/м2 кожні 8 год (33 мг/м2/добу, курсова доза - 99 мг/м2). У наступних циклах цю дозу можна зберегти або збільшити, залежно від клінічних показань.

При наявності будь-якої з наступних форм токсичності застосування Дакогена відновлюють тільки після її усунення: 1) креатинін сироватки крові >177 мкмоль/л; 2) рівень АЛТ і загального білірубіну в ≥2 рази вище ВМН; 3) гостра інфекція, загострення хронічної інфекції, неконтрольований інфекційний процес.

Пацієнтам літнього віку препарат призначають у тій же дозі, що і більш молодим хворим. Корекцію дози проводять за вищевказаною схемою.

Приготування інфузійного розчину і правила поводження з препаратом

Дакоген - цитотоксичний препарат, як і для будь-якого іншого потенційно токсичного препарату, слід проявляти обережність при приготуванні інфузійного розчину і поводження з ним.

В асептичних умовах Дакоген розчиняють у 10 мл стерильної води для ін'єкцій; 1 мл отриманого розчину містить приблизно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.0. Відразу після приготування препарат розбавляють інфузійними розчинами (0.9% розчином хлориду натрію, 5% розчином декстрози або розчином Рінгера з лактатом) до кінцевої концентрації 0.1-1.0 мг/мл і вводять не пізніше, ніж через 15 хв після цього.

Якщо розчин для інфузій не передбачається використовувати протягом 15 хв після приготування, то ліофілізат в асептичних умовах розчиняють у 10 мл стерильної води для ін'єкцій і потім розбавляють холодною інфузійних розчином (0.9% розчином хлориду натрію, 5% розчином декстрози або розчином Рінгера з лактатом) до кінцевої концентрації 0.1-1.0 мг/мл децитабина і зберігають при 2°-8°С не більше 7 ч.

Слід дотримуватися правил поводження та утилізації протипухлинних препаратів.

Передозування ДАКОГЕН

Симптоми: введення препарату у високих дозах (наприклад, 300 мг/м2/ добу протягом 3 днів, циклами по 6 тижнів) супроводжується посиленою миелосупрессией, включаючи відстрочену нейтропенію і тромбоцитопенію. У пацієнтів, які отримували Дакоген у високих дозах, також спостерігалося слабке або помірно виражене оборотне підвищення рівня креатиніну в сироватці крові.

Лікування: специфічного антидоту не існує. Проводять симптоматичну і підтримуючу терапію.

Побічні ефекти препарату ДАКОГЕН

На поточний момент проаналізовані дані про побічні ефекти Дакогена в клінічних дослідженнях 2 фази, а також порівняльні дані щодо стандартної терапії за результатами клінічних досліджень 3 фази.Оскільки умови проведення клінічних досліджень широко варіюють, частоту побічних ефектів, зареєстрованих у дослідженні одного препарату, не можна прямо порівнювати з результатами досліджень інших препаратів, і ці величини можуть не відображати прямо результати реального застосування препаратів у клінічній практиці.Однак дані про побічні ефекти в клінічних дослідженнях дають основу для прогнозування картини побічних ефектів, які можуть спостерігатися в клінічній практиці у зв'язку із застосуванням препарату, та дозволяють приблизно оцінити частоту їх виникнення.

Таблиця. Найбільш часті побічні ефекти, що спостерігалися у ≥ 10% хворих, які отримували Дакоген у 2 і 3 фазах клінічних досліджень.