Застосування Акнекутан

● тяжкі форми акне (узелково-кістозні, конглобатные, акне з ризиком утворення рубців);

● акне, що не піддаються іншим видам терапії.

Фармакологічна дія Акнекутан

ФАРМАКОКІНЕТИКА

Оскільки кінетика изотретиноина і його метаболітів носить лінійний характер, його концентрацію в плазмі під час терапії можна передбачити на підставі даних, отриманих після одноразового прийому. Це властивість препарату також говорить про те, що він не впливає на активність мікросомальних ферментів печінки, що беруть участь у метаболізмі ЛЗ. Висока біодоступність Акнекутана обумовлена великою часткою розчиненої изотретиноина в препараті і може збільшуватися за умови прийому препарату з їжею.

У хворих з акне Cmax в плазмі в рівноважному стані після прийому 80 мг изотретиноина натщесерце становила 310 нг/мл (діапазон 188-473 нг/дл) та досягалися через 2-4 год. Концентрація изотретиноина в плазмі в 1,7 рази вище, ніж у крові, внаслідок поганого проникнення изотретиноина в еритроцити.Зв'язування з білками плазми (переважно з альбуміном) — 99,9%.

CSS изотретиноина в крові у хворих з тяжкими формами акне, брали по 40 мг препарату 2 рази на добу, коливалася від 120 до 200 нг/мл Концентрація 4-оксо-изотретиноина (основного метаболіту) у цих хворих у 2,5 рази перевищувала таку изотретиноина.

Концентрація изотретиноина в епідермісі в 2 разі нижче, ніж у сироватці.Метаболізується з утворенням 3 основних біологічно активних метаболітів — 4-оксо-изотретиноина (головний), третиноина (повністю транс-ретиноєва кислота) та 4-оксо-ретиноина, а також менш значущих метаболітів, що включають також глюкуроніди. Оскільки in vivo ізотретиноїн та третиноїн оборотно перетворюються один в одного, метаболізм третиноина пов'язаний з метаболізмом изотретиноина. 20-30% дози изотретиноина метаболізується шляхом ізомеризації. У фармакокінетиці изотретиноина у людини істотну роль може грати кишково-печінкова рециркуляція.Дослідження in vitro показали, що у перетворенні изотретиноина в 4-оксо-ізотретиноїн та третиноїн беруть участь декілька ізоферментів цитохрому Р450, при цьому ні одна з ізоформ, по всій видимості, не відіграє домінуючої ролі. Ізотретиноїн та його метаболіти не роблять істотного впливу на активність ізоферментів цитохрому P450.

T1/2 термінальної фази для изотретиноина — в середньому 19 год; для 4-оксо-изотретиноина — в середньому 29 ч.

Ізотретиноїн виводиться нирками і жовчю приблизно в рівних кількостях. Відноситься до природних (фізіологічних) ретиноїди. Ендогенні концентрації ретиноїдів відновлюються приблизно через 2 тижні після закінчення прийому препарату.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

Оскільки дані щодо фармакокінетики препарату у хворих з порушенням функції печінки обмежені, ізотретиноїн протипоказаний до застосування у цієї групи хворих. Ниркова недостатність легкого та середнього ступеня тяжкості не впливає на фармакокінетику изотретиноина.

ФАРМАКОДИНАМІКА

Ізотретиноїн — стереоизомер повністю транс-ретиноєвої кислоти (третиноина).

Точний механізм дії изотретиноина ще не виявлено, проте встановлено, що поліпшення клінічної картини тяжких форм акне пов'язано з пригніченням активності сальних залоз і гістологічно підтвердженим зменшенням їх розмірів. Шкірне сало — основний субстрат для ростаPropionibacterium acnes, тому зменшення утворення шкірного сала пригнічує бактеріальну колонізацію протоки.

Акнекутан пригнічує проліферацію себоцитов і діє на акне, відновлюючи нормальний процес диференціювання клітин, стимулює регенераційні процеси.

Крім того, доведено протизапальну дію изотретиноина на шкіру.

Режим дозування Акнекутан

Внутрішньо, бажано під час їди 1-2 рази на добу.

Терапевтична ефективність Акнекутана і його побічні ефекти залежать від дози і варіюють у різних хворих. Це робить необхідним індивідуальний підбір дози під час лікування.

Початкова доза Акнекутана — 0,4 мг/кг/добу, в деяких випадках — до 0,8 мг/кг/добу. При важких формах захворювання або хворим з акне тулуба може знадобитися доза до 2 мг/кг/добу.

Оптимальна курсова кумулятивна доза — 100-120 мг/кг Повна ремісія досягається звичайно за 16-24 тижнів. При поганій переносимості рекомендованої дози лікування можна продовжити меншою дозою, але триваліше.

У більшості хворих акне повністю зникають після одноразового курсу лікування.

При рецидиві можливе проведення повторного курсу лікування в тій же добовій і кумулятивної дози.Повторний курс призначають не раніше 8 тижнів після першого, т. к. поліпшення може носити відстрочений характер. При тяжкій хронічній нирковій недостатності початкова доза повинна бути зменшена до 8 мг/добу.

Передозування Акнекутан

Симптоми: можливий розвиток ознак гіпервітамінозу А.

Лікування: в перші декілька годин після передозування може знадобитися промивання шлунка.

Побічні ефекти препарату Акнекутан

Більшість побічних ефектів залежать від дози. Зазвичай побічні ефекти мають оборотний характер після корекції дози або відміни препарату, але деякі можуть зберігатися після припинення лікування.Симптоми, пов'язані з гіпервітамінозом А: сухість шкіри, слизових оболонок, у т. ч. губ (хейліт), носової порожнини (кровотечі), гортані і глотки (захриплість голосу), очей (кон'юнктивіт, оборотне помутніння рогівки і непереносимість контактних лінз).

З боку шкіри і її придатків: лущення шкіри долонь і підошов, висип, свербіж, еритема обличчя/дерматит, пітливість, пиогенная гранульома, пароніхії, оніходістрофії, посилене розростання грануляційної тканини, стійке витончення волосся, оборотне випадіння волосся, фульминантные форми акне, гірсутизм, гіперпігментація, фотосенсибілізація, легка травмування шкіри. На початку лікування може відбуватися загострення акне, зберігається декілька тижнів.

З боку кістково-м'язової системи: біль у м'язах з підвищенням рівня креатинфосфокінази (КФК) у сироватці або без нього, болі в суглобах, гіперостоз, артрит, звапнення зв'язок і сухожиль, тендиніти.

З боку ЦНС і психічної сфери: надмірна втомлюваність, головний біль, підвищення ВЧТ (псевдопухлина головного мозку: головний біль, нудота, блювота, порушення зору, набряк зорового нерва), судомні напади, рідко — депресія, психоз, суїцидальні думки.

З боку органів чуття: ксерофтальмія, окремі випадки порушення гостроти зору, світлобоязнь, порушення темнової адаптації (зниження гостроти сутінкового зору), рідко — порушення кольоросприйняття (проходить після відміни препарату), лентікулярная катаракта, кератит, блефарит, кон'юнктивіт, подразнення очей, неврит зорового нерва, набряк зорового нерва (як прояв внутрішньочерепної гіпертензії); порушення слуху на певних звукових частотах, утруднення при носінні контактних лінз.

З боку органів ШКТ: сухість слизової оболонки порожнини рота, кровотеча з ясен, запалення ясен, нудота, діарея, запальні захворювання кишечника (коліт, ілеїт), кровотечі; панкреатит (особливо при супутній гіпертригліцеридемії — вище 800 мг/дл). Описані поодинокі випадки панкреатиту з летальним результатом. Транзиторне і оборотне підвищення активності печінкових трансаміназ, окремі випадки гепатиту.У багатьох цих випадках зміни не виходили за межі норми і поверталися до показників у процесі лікування, однак у деяких випадках виникала необхідність зменшити дозу або відмінити Акнекутан.

З боку органів дихання: рідко — бронхоспазм (переважно у хворих з бронхіальною астмою в анамнезі).

З боку системи крові: анемія, зниження гематокриту, лейкопенія, нейтропенія, збільшення або зменшення числа тромбоцитів, прискорення ШОЕ. Лабораторні показники: гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіперурикемія, зниження рівня ЛПВЩ, рідко — гіперглікемія. В ході прийому Акнекутана були зареєстровані випадки вперше виявленого цукрового діабету. У деяких хворих, особливо тих, що мають інтенсивне фізичне навантаження, описані випадки підвищення активності КФК в сироватці.

З боку імунної системи: місцеві або системні інфекції, спричинені грампозитивними збудниками (Staphylococcus aureus).

Інші: лімфаденопатія, гематурія, протеїнурія, васкуліт (гранулематоз Вегенера, алергічний васкуліт), системні реакції гіперчутливості, гломерулонефрит.

Тератогенний та эмбриотоксический ефекти: вроджені каліцтва — гідро - та мікроцефалія, недорозвинення черепно-мозкових нервів, мікрофтальмія, вади розвитку серцево-судинної системи, паращитовидних залоз, порушення формування скелету —недорозвинення пальцевих фаланг, черепа, шийних хребців, стегнової кістки, гомілки, кісток передпліччя, лицьової частини черепа, вовча паща, низьке розташування вушних раковин, недорозвинення вушних раковин, недорозвинення або повна відсутність зовнішнього слухового проходу, грижа головного і спинного мозку, кісткові зрощення, зрощення пальців рук і ніг, порушення розвитку вилочкової залози; загибель плода в перинатальний період, передчасні пологи, викидні; передчасне закриття епіфізарних зон росту; в експерименті на тваринах — феохромоцитома.